Johnny Depp fait la connaissance de Nicolas Cage, qui lui fait rencontrer son agent. Il obtient ainsi un petit rôle dans Les Griffes de la nuit (1984) de Wes Craven.

Johnny Depp s'inscrit ensuite au Loft Studio de Los Angeles pour suivre des cours de comédie. Une fois sorti de l'école, il est enrôlé chez les marines de Platoon, puis connaît la célébrité avec le lancement, en 1987, de la série 21 jump street. Sa carrière lancée, il choisit de rompre avec l'image véhiculée par la télévision, celle d'un jeune acteur pour midinettes, en jouant sous la direction de John Waters dans le satirique Cry-baby (1990). A partir de ce film, l'acteur ne cessera d'être en marge, incarnant régulièrement des personnages décalés et hors-normes. Toujours en 1990, en interprétant Edward aux mains d'argent, il entame avec le réalisateur Tim Burton une fructueuse collaboration qui se poursuivra en 1994 avec Ed Wood, en 1999 avec Sleepy hollow, la légende du cavalier sans tête, en 2004 avec Charlie et la chocolaterie et en 2005 avec Les Noces funèbres, film d'animation pour lequel il prête sa voix.

Prenant quelque peu ses distances vis-à-vis de l'industrie hollywoodienne, Johnny Depp collabore avec des cinéastes aussi talentueux que Emir Kusturica (Arizona dream, 1992), Lasse Hallström (Gilbert Grape, 1993 ; Le Chocolat, 2001) ou encore Jim Jarmusch (Dead man, 1995). Fort de cette expérience, il passe à la réalisation en 1997 avec The Brave, qui ne remportera pas le succès escompté, et ce malgré la présence au générique de son ami Marlon Brando. De retour devant la caméra, il s'éloigne des personnages romantiques et poétiques pour jouer les flics infiltrés dans la mafia dans Donnie Brasco (1997), les journalistes déjantés dans Las Vegas parano (1998), les chercheurs de livres rares en proie au fantastique dans La Neuvième porte (1999) ou les trafiquants de drogue dans Blow (2001).

Malgré l'échec du thriller Intrusion (1999) et l'abandon du tournage chaotique de L'Homme qui tua Don Quichotte, film inachevé de Terry Gilliam qui donnera naissance au documentaire Lost in la mancha (2003), le charismatique Johnny Depp garde la confiance des studios. Traquant Jack l'éventreur dans From hell (2002), il adopte un look proche de celui de Keith Richards pour les besoins de la saga Pirates des Caraïbes (2003). En 2004, il se glisse dans le costume cintré du dramaturge J.M. Barrie, auteur du mythique récit Peter Pan, pour Neverland. En 2006, il incarne Rochester, le dernier des libertins.